Film ini terinspirasi oleh ide peristiwa hari kiamat global yang bersamaan dengan akhir putaran Kalender Hitungan Panjang Maya pada atau sekitar 12 Desember 2012 (titik balik matahari musim dingin belahan Bumi utara).Jackson Curtis (John Cusack) adalah seorang ayah yang telah bercerai yang bekerja sampingan sebagai supir limousin dan penulis, sementara bekas istrinya (Amanda Peet) dan anak-anaknya tinggal bersama dengan pacar barunya, Gordon (Thomas McCarthy).Di kota Tikal suku Maya di Guatemala, korban bunuh diri massal tampaknya mempercayai kalender Maya, yang meramalkan akhir dunia yang bersamaan dengan Kesejajaran Galaktik, yang terjadi pada 21 Desember 2012, tanggal terjadinya titik balik matahari musim dingin di belahan Bumi utara. IHC (Institute for Human Continuity), sebuah organisasi rahasia, menyadari situasi ini dan mulai membangun bahtera besar di bawah Pegunungan Himalaya yang dirancang untuk menghadapi banyak bencana alam untuk menyelamatkan manusia, spesies tertentu, dan harta manusia yang paling berharga ketika kiamat akhirnya terjadi. Ada perdebatan tentang bagaimana dan kapan pemerintah dunia akan memberitahu warga mereka, dan cara memilih orang-orang yang akan diselamatkan dari kiamat ini. Sementara itu, ketika sedang dalam perjalanan siang menuju Yellowstone dengan dua anaknya, Jackson bertemu Charlie Frost (Woody Harrelson), yang membawakan acara radionya sendiri tentang prediksi suku Maya terhadap 21 Desember 2012.Retakan besar terbentuk di Patahan San Andreas, California, dan meskipun pemerintah meyakinkan segalanya aman, Jackson tidak yakin. Menyewa pesawat pribadi dan memperoleh barang-barang darurat, ia pergi ke rumah Kate di L.A. untuk menyelamatkan keluarganya dan Gordon dari gempa bumi karena perpindahan kulit Bumi. Jackson dengan cepat mengumpulkan keluarganya, dan setelah perjalanan yang panjang dan berbahaya dengan jalan-jalan yang runtuh menuju Bandar Udara Santa Monica, pacar baru Amanda, Gordon menggunakan kemampuan terbangnya untuk menyelamatkan keluarga ini. Deluruh kota Los Angeles yang runtuh mulai tenggelam ke Samudera Pasifik. Ketika pesawat semakin kekurangan bahan bakar, kelompok ini melihat kemungkinan mendarat di Wyoming. Jackson memanfaatkan kesempatan ini untuk bertemu Charlie. Menentang keinginan Kate, Jackson dan Lily pergi mencari Charlie, meskipun menemukan vannya kosong. Melalui radio, Charlie memberitahukan pendengarnya bahwa ia telah pergi ke pegunungan untuk menyaksikan kiamat. Jackson mengambil van tersebut untuk menyelamatkan Charlie, tapi Charlie menolak pergi. Ketika Jackson dan Lily melarikan diri dari gunung api yang meletus, Charlie menyebutkan sebuah peta di van yang akan memperlihatkan rute lari. Jackson dan Lily pergi kembali ke pesawat melewati hujan batu lava. Setelah tiba, Lily lari ke pesawat, tapi Jackson tetap di van untuk mencari peta tersebut, dan itu terlalu lama. Ketika tanah terbuka, van itu jatuh ke sebuah celah. Keluarga Jackson ketakutan, tapi harus pergi. Jackson memegang pinggiran, dan berlari ke pesawat ketika tanah di belakangnya terus runtuh. Ia cukup cepat memasuki pesawat.
Semakin jelas bahwa tidak hanya California yang mengalami bencana: Gunung Api Super Yellowstone meletus; gempa besar terjadi di Amerika Selatan; Washington, D.C. dibanjiri oleh tsunami dan USS John F. Kennedy menghancurkan Gedung Putih; dan St. Peter’s Basilica di Roma runtuh, menewaskan ribuan orang. Tsunami lain menghantam New York City, menenggelamkan Patung Liberty. Pemerintah AS akhirnya mengumumkan akhir dunia. Jackson dan keluarganya harus mencari jalan ke Cina untuk menaiki kapal besar, karena pesawat kecil mereka tak mampu melakukan perjalanan ini. Ketika mereka mencari pesawat baru, semuanya dipenuhi penumpang. Tetapi, Gordon bergantung pada salah satu klien lamanya, Tamara (Beatrice Rosen). Ia bersama dengan milyuner Rusia, Yuri Karpov (Zlatko Buric). Keluarga ini mengetahui bahwa Yuri telah membawa pesawat untuk kabur ke Cina. Jackson meminta untuk memperbolehkan keluarganya, tapi Yuri menolak. Tetapi, pilotnya, Sasha (Johann Urb) memberitahu bahwa ia membutuhkan seorang kopilotdan Jackson mengatakan Gordon adalah pilot terlatih. Sehingga, kelompok ini akhirnya menaiki pesawat tersebut sementara bandara hancur oleh gempa bumi.Ketika mereka ada di udara, Sasha sadar bahwa pesawat ini tidak memiliki bahan bakar cukup untuk terbang ke Cina. Ia memberitahu Gordon, dan mereka setuju untuk mendarat di air. Sasha kemudian mengetahui bahwa mereka tidak lagi di atas lautan: kulit Bumi telah berpindah ribuan mil dan mereka mengarah ke Pegunungan Himalaya. Mengetahui resiko mendaratkan pesawat di atas salju, Sasha mengatakan pada penumpang untuk pergi ke penyimpanan kargo dan banyak mobil disimpan di sana, sementara ia dan Gordon mempertahankan kontrol dan membuka pintu kargo dari kokpit. Rencana mereka ialah mengeluarkan mobil tersebut dari penyimpanan kargo. Gordon harus meninggalkan Sasha dan berlari ke mobil tepat waktunya. Sasha mendaratkan pesawat di sebuah jurang, yang kemudian runtuh. Anggota kelompok lainnya mendarat selamat. Tamara menangis dan meminta agar mereka kembali untuk mencari Sasha. Sebelum mereka bertindak, helikopter Cina yang mengangkut hewan besar terbang di atas mereka. Satu helikopter mendarat, meskipun kelompok ini tahu bahwa mereka harus bayar untuk menaikinya. Yuri membayar untuk dirinya dan putranya, tapi menolak membayar untuk orang lain. Sebelum masuk helikopter, ia berkata pada Tamara bahwa ia tahu hubungannya dengan Sasha.Kelompok ini tak memiliki pilihan kecuali jalan melintasi pegunungan untuk mencari kelompok lain. Sebuah mobil lewat, Jackson melempar batu ke arahnya. Mobil berbalik dan penumpang membolehkan mereka naik. Di dalamnya terdapat seorang biarawan Buddha, Nima (Osric Chau), dan neneknya (Lisa Lu). Mereka pergi untuk bertemu dengan saudara Nima, Tenzin (Chin Han), yang punya rencana untuk menyelinap ke kapal besar itu.Setelah tiba, Tenzin marah. Ia mengatakan pada Nima bahwa rencananya tidak dapat melibatkan banyak orang, dan orang lain tidak bisa diikutkan bergabung. Jackson dan Kate memaksa pada Tenzin bahwa mereka membawa anak-anak. Setelah perdebatan panjang, Tenzin membolehkan seluruh kelompok bergabung.Jackson dan keluarganya berusaha menyelinap ke kapal itu dengan bantuan Tenzin. Carl Anheuser (Oliver Platt), Kepala Staf Presiden kemudian memerintahkan agar gerbang kapal ditutup, sementara suplai belum cukup. Ketika gerbang ditutup, kaki Tenzin hancur dan Gordon tewas. Dr.Adrian Helmsley,penasihat ilmiah Presiden (Chiwetel Ejiofor), kaget dan memutuskan gerbang dibuka untuk korban selamat yang tersisa. Roda sebuah gerbang di kapal tersebut macet dan tak mau menutup, sehingga gerbang setengah terbuka. Mesin kapal tak bisa dinyalakan kecuali gerbang ditutup. Ketika tsunami menghantam kapal, sebuah struktur penopang utama patah, dan kapal mengapung menuju Gunung Everest. Jackson dan Noah berusaha memperbaiki roda kapal dan gerbang pun tertutup. Mesin dinyalakan kembali untuk menghindari tabrakan dengan gunung. Kapal menabrak Gunung Everest, tapi mengalami sedikit kerusakan. Ketika banjir menyurut, kapten kapal memutuskan Tanjung Harapan Baik di Afrika Selatan sebagai tanah baru yang cocok bagi korban selamat.
